从锁定“单兵”到锁定“整个班” 乳腺癌免疫治疗有效率或增加

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发布时间：2022-03-11 18:08:57来源：管理员阅读：次

“免疫治疗靶点药物好比狙击步枪，为何近80%的‘子弹’脱靶？”陆军军医大学陆军特色医学中心（大坪医院）干细胞与再生医学科徐祥团队、普通外科罗东林团队，通过从治疗效果到靶点的反向溯源，发现乳腺癌细胞中PDL1的RNA表观遗传修饰调控的全新机制，为免疫治疗乳腺癌找到了一个更接近“靶心”的新靶点。2月23日，相关研究成果发表于肿瘤学权威期刊《分子肿瘤》。
乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的首位。尽管手术、化疗和内分泌治疗等方法提高了乳腺癌的总体存活率，但预后较差的三阴型乳腺癌的治疗方式仍然有限。虽然快速发展的肿瘤免疫治疗为抗肿瘤治疗打开新思路，然而其治疗的有效率仅为20%左右。
是“狙击步枪”的问题，还是“靶子”本身有问题？带着疑问，徐祥教授率博士万韦君、敖翔等研究团队骨干从乳腺癌免疫治疗的结果入手，逐步寻找答案。在细胞和动物实验复盘中，靶点药物以其较高的显效率通过了验证。难道问题出在“靶子”上？继续溯源研究中发现，目前广泛针对的靶点PD-L1的表达是动态的，就好像一个“隐藏靶”，造成了药物不能精准锁定“目标”，脱靶率较高。
研究人员还从RNA修饰的角度出发，探究PD-L1的上游调控表达机制，发现甲基转移酶METTL3能促进乳腺癌细胞中PD-L1的RNA甲基化m6A修饰，并且是一种动态且可逆的调控方式。那么，能否以甲基转移酶METTL3作为一个靶点呢？这样，锁定甲基转移酶METTL3这个目标，当然也就包括了PD-L1靶点。通俗地说，以前的打击是以某个单兵为目标，并且这个单兵还是“游动哨”，很难锁定。现在，把整个班都锁定，“游动哨”当然也逃不出这个班的活动范围。为此，研究人员以此为靶点进行了深入研究。
实验中，研究人员以乳腺癌细胞为模型，敲低甲基转移酶METTL3。结果发现，甲基转移酶METTL3通过调控PD-L1，使免疫细胞杀伤癌细胞功能增强，其有效率达到60%～70%。同时，研究人员在构建皮下瘤和腹腔瘤小鼠模型进行动物对照实验中发现，两种小鼠模型的肿瘤微环境中免疫细胞密度明显增加，干预过的小鼠模型肿瘤生长速度明显减缓，其生存期也相应延长一半多。细胞实验和动物实验都印证了新靶点既有干预肿瘤进展的作用，又有一种“擒贼先擒王”的功效。
徐祥介绍，肿瘤免疫治疗已成为肿瘤治疗的希望，而如何让打击更精准一直是科学研究的难题。研究团队对免疫治疗乳腺癌效率低进行反向溯源，寻找到治疗的新靶点，也为免疫治疗其他恶性肿瘤带来了可借鉴的研究思路。甲基转移酶METTL3作为免疫治疗乳腺癌的一个潜在靶点，待通过临床试验后获取治疗的“通行证”，或可为未来乳腺癌治疗带来新的曙光。

（来源：健康报）