胃癌一线治疗进入免疫治疗时代

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发布时间：2021-10-19 17:26:26来源：管理员阅读：次

对绝大多数错失手术治疗机会的晚期胃癌患者而言，治疗多以化疗为主，但效果总体不够理想。因此，学界对创新治疗手段的探索从未止步。近年来，免疫疗法在多个癌症治疗领域进展迅速，用于胃癌一线治疗也被寄予厚望。
2020年9月，国际多中心Ⅲ期临床试验CheckMate-649结果达到主要研究终点，取得胃癌一线治疗领域免疫治疗突破性成果。基于该结果，今年8月，国家药品监督管理局批准纳武利尤单抗，联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗药物，用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者。这标志着，胃癌一线治疗进入免疫治疗时代。
“对我国上消化道肿瘤研究者而言，现在应该是最好的时代。因为，其他国家学者对胃癌、食管癌的关注度低，国际研究明显滞后于其他实体瘤。而CheckMate-649带来的免疫治疗发展，为我们开启了新的研究纪元。”北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授坦言。

盼来胃癌一线治疗东风

数据显示，我国胃癌新发病例数和死亡人数分别占全球的44%和49%，且约80%的胃癌患者在确诊时已至进展期或晚期。因很多晚期或转移性胃癌患者病情进展，以及无法耐受后续治疗等原因，一线治疗是其取得疗效的最佳机会。然而，在既往治疗中，针对一线化疗后“应答”不佳的患者，除了更换其他化疗方案，并没有更好的办法。
“胃不仅是消化器官，还是内分泌器官、免疫器官，影响全身免疫系统、代谢系统和循环系统。因为胃各部位的结构与功能不相同，不同部位的肿瘤生物学行为具有较大差异。”沈琳介绍，“胃癌是一类高度异质性胃部肿瘤的统称。在一个临床试验中同时研究一类肿瘤，再加上患者身体差异等因素，难度可想而知。”因此，免疫疗法在胃癌一线治疗领域的探索也几经波折。直至CheckMate-649研究结果公布，才首次证实了免疫治疗用于一线治疗晚期胃癌的明确获益。

奠定中国胃癌治疗格局

CheckMate-649旨在评估，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，用于治疗既往未接受过治疗的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。作为迄今规模最大的胃癌免疫治疗研究，CheckMate-649共纳入全球176个研究中心的2032名患者。
其中，中国亚组覆盖20余个中心。在中国亚组，99名患者被随机分配至纳武利尤单抗联合标准化疗组，109名患者被随机分配至对照组。今年4月，亚组研究结果首次公布，全部患者的中位总生存期（OS）为14.3个月，中位无进展生存期为8.3个月。与全球人群数据相比，中国亚组人群的生存获益更大，客观缓解率更高。
针对中国亚组研究结果，沈琳以CheckMate-649中国亚组主要研究者的视角进行了观察：“中国患者的疾病进展风险明显降低，且总生存期、客观有效率、无进展生存期都呈现向好趋势。当然，向好趋势的原因还需进一步挖掘，未来我们将深入了解中国人胃癌的特征和胃部免疫微环境状态等。”
针对纳武利尤单抗适应证的获批，沈琳也进行了梳理：其一，批准的适应证没有PD-L1表达人群限定。一方面，所有人群的研究数据都达到了OS终点，获得了数据的支持；另一方面，PD-L1低表达人群，在不良反应相当的情况下，也有可能获益。其二，对患者而言，新药审批速度提升意味着生命的延续。胃癌一线免疫治疗适应证的获批填补了空白。这样的“中国速度”源于国家对患者需求的高度重视，也源于以临床价值为导向的政策引导。

持续开拓更多可能

“人体免疫环境非常复杂，唯有建立临床队列，才能推动对增加免疫治疗获益的进一步探索。CheckMate-649的意义正在于此。它开启了一个时代。目前，很多正在进行的胃癌一线治疗临床研究都加快了进度。可见，CheckMate-649促进了相关药物的研发。同时，它也提醒学界关注胃癌免疫微环境，探寻更多免疫治疗方案。”沈琳指出。
与胃癌类似，近几十年来，食管癌治疗领域的创新研究也鲜有进展。CheckMate-649研究成果将促进食管癌研究领域的进一步拓展，助力更多临床队列的建立，推动探索更多创新治疗方案。
在免疫治疗层面，ATTRACTION-3研究于2019年率先证实了PD-1抑制剂，用于化疗不耐受的晚期食管鳞癌治疗的生存获益成果。这表明纳武利尤单抗或将成为该阶段治疗的标准方案。正是在此基础上，CheckMate-648研究全面升级了治疗手段及覆盖人群等。
作为全球首个评估免疫治疗联合化疗和双免疫治疗，用于晚期食管鳞癌患者的Ⅲ期临床研究，CheckMate-648研究结果已在今年美国临床肿瘤学会年会上公布。数据显示，不论PD-L1表达水平高低，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的方案，用于一线治疗不可切除晚期或转移性食管鳞癌，都可以取得显著的OS获益，缓解持续时间是化疗的两倍以上。
对此，沈琳评价道：“目前仍有部分患者因无法耐受化疗，而缺乏合适的治疗方案，未来他们有望从双免疫联合治疗中获益。这是多么令人欣喜的结果。”

文/健康报王潇雨